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基于受体亲和力预测抗精神病药的副作用

来源:未知 时间:2019-04-01 09:56

  ,抗精神病药是其主要治疗手段之一,可有效控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维形式障碍和异常行为等。针对慢性精神病性障碍患者,抗精神病药的长期维持治疗已成为标准的治疗方法。此外,抗精神病药也正越来越多地用于双相情感障碍的急性期及维持期治疗,以及难治性焦虑和抑郁障碍的增效治疗

  尽管抗精神病药可有效改善度精神症状(尤其是阳性症状),但在一定程度上,抗精神病药为患者带来的显著获益会被其副作用抵消。这些副作用包括体重增加、催乳素增加、QT间期延长、镇静以及锥体外系症状风险等,都会降低患者的耐受性及服药依从性。

  研究表明,抗精神病药对多巴胺D2受体的拮抗作用是抗精神病药疗效的主要影响因素,并在很大程度上决定了常用抗精神病药的剂量[6,7]。然而,这些药物同样对毒蕈碱型胆碱能受体、肾上腺素能受体、5-HT能受体及组胺能受体产生效应[8-10],其亲和力亦影响副作用谱[11,12]。因此,阐明抗精神病药受体作用谱与常见副作用风险之间的关联十分必要。

  既往有学者对抗抑郁药受体亲和力与其副作用之间的关联进行了研究,结果成功地检测出了常用抗抑郁药物的作用机制及其副作用的相关性,并基于抗抑郁药的治疗剂量预测了体重增加副作用。日前,Baris Olten等采用回归分析验证了抗精神病药的受体亲和力(基于log Ki)与特定抗精神病药副作用程度之间的关系[13]。该研究发表于Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry(最新影响因子 4.185)。

  ▲体重增加:较高的M1受体、M3受体、5-HT2C受体、H1受体亲和力与较高的体重增加相对风险相关。

  ▲锥体外系不良反应:较低的5-HT2C受体和M1受体亲和力与较高的锥体外系不良反应相对风险有关。

  值得注意的是,D2受体亲和力大小与锥体外系及催乳素不良反应的相对风险并无显著相关性;仅当模型中同时包含5-HT2C受体亲和力时,较高的D2受体亲和力才与较高的锥体外系不良反应风险相关。

  (1)能够使临床医生根据病人的体质及对不同副作用的耐受情况,针对性选择抗精神病药,做到“量体裁衣”,尤其是在应用新型抗精神病药时仍然可以据此进行预测。

  (2)药物与特定副作用的关联得以在被试而非临床前模型上得到更好地阐明,有助于药企研发耐受性更好的药物。

  本研究虽然揭示了抗精神病药同某些受体副作用的相关性,但这些受体在体内发挥了何种生理作用,如何发挥这样的作用,都应详细探讨,以便为进一步的深入研究提供参考。

  当前研究表明,中枢神经系统内的组胺能神经元参与了进食节律和能量代谢的调节,而中枢和外周胆碱能神经通路参与能量的正常维持,以及葡萄糖稳态和胃-肠-胰功能的调节。其中,M3受体在下丘脑和胰腺β细胞中富集,在胰岛素分泌调节及体重调节中发挥重要作用。与体重增加相关的受体还有5-HT2C,尤其是与组胺能受体同时被阻断时,可增加食欲,导致体重增加,部分原因在于下丘脑调节的食欲中枢受到刺激。

  既往研究认为,多巴胺抑制垂体前叶的催乳素细胞释放催乳素,因而D2受体的拮抗作用是抗精神病药物诱发高催乳素血症的主要机制。然而在本研究中,却并未发现D2受体亲和力与高催乳素血症之间的关联。本研究结果显示,M1和M4能受体亲和力的降低与催乳素水平升高有关,提示高催乳素血症不仅仅来自D2受体的拮抗作用。

  该文章的研究方法虽然新颖,也涉及了大量数据,但单纯使用药物某个受体的ki值同众多的副作用进行相关性分析,会忽略受体间相互作用的影响。

  比如,对多受体作用的药物进行比较分析时,即便它们对某一个受体亲和力(ki值)相同,但由于药物对其他相关受体亲和力(ki值)存在差异,进而也会影响最终的分析结果。

  本文中,抗精神病药受体亲和力与副作用的关系得到阐明具有临床意义,包括可以帮助临床医生预判新型药物的疗效与副作用。

  两药的受体亲和力如表2所示[13,14]。从图中可以看出,两药对具有传统治疗作用的D2受体及5-HT2A受体都具备较高的亲和性,而对H1受体、5-HT2C受体、α受体及M受体的亲和性都很低。这提示,两药在疗效与副作用(尤其是代谢副作用)方面表现平衡,既有较好的疗效,又有着较低的不良反应,有助于患者的耐受性和依从性的提高。期待在今后的临床应用中验证效果、总结经验,增加患者获益。